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      行業新聞
      我科學家揭示炎癥與自身免疫疾病發生新機制
         類風濕性關節炎等自身免疫性疾病是嚴重危害人類健康與影響生活質量的慢性炎癥性疾病,目前臨床上仍然缺少根治性療法,因此,人們對于炎癥性自身免疫性疾病發生發展機制的研究非常關注,期盼能夠為該病防治藥物的研發提供新機制新靶點新方向。
        
        針對目前組蛋白修飾在天然免疫與炎癥、尤其是在自身免疫性疾病發病過程中的作用尚不十分清楚的狀況,曹雪濤團隊將表觀遺傳修飾、炎癥與天然免疫應答調控、自身免疫疾病發生發展機制聯系起來開展研究,與浙江大學醫學院免疫研究所、第二軍醫大學醫學免疫國家重點實驗室的博士生夏夢、劉娟等通過小RNA干擾普篩實驗發現,在所篩選的14種H3K4(去)甲基化轉移酶中,H3K4甲基化轉移酶Ash1l可以明顯地負向調控巨噬細胞中病原體刺激觸發的炎癥性細胞因子--白細胞介素6的產生。
        
        他們與復旦大學發育生物學研究所吳曉暉、許田教授合作,通過制備的Ash1l缺陷小鼠進一步研究發現,老齡Ash1l缺陷小鼠器官中侵潤更多炎性細胞,其體內存在高水平白細胞介素6,更易自發產生自身免疫性疾病并伴發器官組織的炎性損害,表明Ash1l分子可以阻止炎癥性自身免疫性疾病的發生發展。分子機制研究證明,Ash1l通過其H3K4甲基化轉移酶活性誘導了抑制性因子A20的表達,通過A20對炎癥信號分子NEMO和TRAF6去泛素化作用,從而抑制下游MAPK和NF-κB炎癥信號通路及隨后白細胞介素6的表達,進而抑制自身免疫疾病的發生。
        
        此次曹雪濤的研究團隊成功發現了組蛋白甲基化轉移酶Ash1l能夠通過表觀調控機制抑制炎癥性細胞因子--白細胞介素6的產生而阻止炎性自身免疫疾病的發生發展,為未來防治人類自身免疫疾病提供了潛在的新型靶點。
        
        曹雪濤院士是我國著名的免疫學家,主要從事腫瘤免疫治療和分子免疫學方面的研究,曾在樹突狀細胞的免疫學和腫瘤的免疫與基因治療研究方面獲得重要成果,以通訊作者的身份在NatureImmunology、Immunity、Blood、JImmunol等國內外知名雜志發表論文上百篇。周偉平教授擅長肝臟良惡性腫瘤疾病的手術治療,尤其是臨近大血管的腫瘤切除。
        
        今年8月,曹雪濤院士和東方肝膽外科醫院的周偉平共同研究發現,人類的CD14 CTLA-4 調節性樹突狀細胞通過在肝癌中以CTLA-4依賴性方式生成IL-10和IDO,抑制T細胞反應從而促進了腫瘤免疫逃逸。
        
        他們在肝癌患者體內發現了一種新的人類CD14 CTLA-4 調節性樹突狀細胞亞型(CD14 DCs),其約占外周血單個核細胞(PBMCs)的13%。在體外,CD14 DCs通過IL-10和IDO抑制了T細胞反應。他們意外發現,CD14 DCs高水平表達CTLA-4和PD-1,而CTLA-4是IL-10和IDO生成的必要條件。由此,研究人員確定了一種新型的人類腫瘤誘導調節性樹突狀細胞亞型,證實它通過以CTLA-4依賴性方式生成IL-10和IDO抑制了抗腫瘤免疫反應。這些數據揭示了肝癌通過擴增CD14 DCs誘導全身性免疫抑制,促進肝癌進程的一條新機制,從而為免疫治療肝癌提供了從前未知的有潛力的新靶點。
        
        再往前推到3月,其與浙江大學的合作研究發現:在免疫細胞的細胞膜上,凝集素Siglec-G充當了“叛徒”——它幫助RNA病毒降解細胞內的“警察”,從而使病毒逃過免疫細胞的監控,長驅直入。
        
        RNA病毒是生物病毒的一種,它們是艾滋病、SARS、甲型肝炎等疾病的“元兇”。對于這類病毒,巨噬細胞、樹突狀細胞等天然免疫細胞充當了“第一道防線”,感知、識別外源病原體的入侵。在這些細胞內,一種叫“RIG-I(維甲酸誘導基因-I)”的基因發揮關鍵作用,它們就像一群巡邏的“警察”,能識別入侵細胞的RNA病毒,并觸發信號通路而誘導I型干擾素產生,“捉拿”病毒。當前,RIG-I信號調控的分子機制是免疫學領域的研究重點和熱點。
        
        通過蛋白質譜分析和免疫共沉淀技術,研究組終于發現Siglec-G是怎樣充當RNA病毒“幫兇”的:Siglec-G數量的增多,能把“警察”RIG-I一個個地降解,這樣一來,“警察”數量銳減了,它們所活化的信號通路和觸發的I型干擾素就受到了抑制,病毒就此逃脫機體的免疫監控。課題組在小鼠模型的體內實驗亦表明,Siglec-G失活,可以保護小鼠免受致命性RNA病毒感染。同時,課題組還找到了Siglec-G使RIG-I降解的關鍵位點。
        
        曹雪濤院士介紹說:“這為人們了解抗病毒固有免疫反應,尋求治療病毒感染性疾病的新途徑,以及研制抗病毒藥物的新靶點都具有非常重要的意義。”
      點擊次數:  更新時間:2013-09-24  【打印此頁】  【關閉
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